Die den Platz an der Südseite begrenzende Basilius-Kathedrale ist zweifellos das berühmteste Bauwerk aus dem Ensemble des Roten Platzes und gilt als eines der Moskauer Wahrzeichen. Ihr voller Name ist eigentlich Mariä-Schutz-und-Fürbitte-Kathedrale am Graben. Einst war sie das Hauptgotteshaus der Zarenhauptstadt, heute ist die Kathedrale in ihrer Hauptfunktion ein Museum, das zum Komplex des gegenüberliegenden Staatlichen Historischen Museums gehört. Seit Anfang der 1990er-Jahre werden in unregelmäßigen Abständen aber auch Gottesdienste in der Basilius-Kathedrale durchgeführt.

Mitte des 16. Jahrhunderts stand exakt an der Stelle der Basilius-Kathedrale die hölzerne Kirche der Heiligen Dreifaltigkeit, die auch dem Platz zeitweise seinen Namen gab. 1555 verfügte der damalige Zar Iwan der Schreckliche, an dieser Stelle ein monumentales Gotteshaus zu errichten, das ein Zeichen des Dankes an die Gottesmutter für den drei Jahre zuvor erlangten Sieg des Zarentums Russland über das Khanat Kasan sein sollte – entsprechend der damaligen Tradition, Gotteshäuser zum Gedenken an militärische Siege bauen zu lassen. Die hölzerne Kirche wurde daraufhin abgetragen und bis 1561 an dieser Stelle die heutige Kathedrale aus Stein errichtet, womit sie auch eines der ältesten Bauten auf dem Platz ist. Ihren bis heute geläufigeren Namen erhielt die Kathedrale in Andenken an Basilius den Seligen, einem damals auch von Zar Iwan sehr verehrten Narren, der um 1552 verstorben war und auch nahe der Kathedrale beigesetzt wurde. Über die Architekten der Kathedrale, Barma und Postnik Jakowlew (laut einigen Hypothesen handelt es sich hierbei in Wirklichkeit um ein und dieselbe Person[17]), ist fast nichts überliefert.

Von der Fertigstellung der Kathedrale bis zum Umzug der Zarenhauptstadt aus Moskau nach Petersburg war sie das wichtigste Kirchengebäude der Stadt und zu allen großen orthodoxen Festen Schauplatz feierlicher Gottesdienste. In ihrer Geschichte war die Kathedrale mehrmals von Zerstörung bedroht: So soll einer Legende nach Napoleon Bonaparte beim Rückzug aus Moskau im Jahr 1812 die Sprengung der Kathedrale befohlen haben, jedoch löschte ein plötzlicher Wolkenbruch die bereits gezündeten Lunten. 1918, nach der Oktoberrevolution, wurde die Kathedrale von der neuen Staatsmacht geschlossen und ihr damaliger Vorsteher hingerichtet. Auch damals gab es Abrisspläne für die Kathedrale, nur der persönliche Einsatz des mit der Vorbereitung des Abrisses beauftragten Architekten Pjotr Baranowski gegen die Pläne verhinderte letztlich deren Umsetzung.[18]

Auffällig an der Kathedrale ist vor allem ihre asymmetrische Architektur, die sie von den meisten anderen russisch-orthodoxen Kirchenbauten stark unterscheidet. Das zentrale Element des Hauses sind seine neun Kirchtürme mit bunt bemalten zwiebelförmigen Kuppeln, die in der Größe und Farbgebung zum Teil sehr unterschiedlich gestaltet sind. Letzteres hat gleichzeitig den Effekt, dass das Gebäude keine Hauptfassade hat und deshalb dem Betrachter von jeder Seite aus einen ungewöhnlichen Anblick bietet. Ursprünglich aus weißem Stein gebaut, wurde die Kathedrale Mitte des 17. Jahrhunderts bei einem Umbau stellenweise mit roten Ziegeln verziert, was ihr bis heute die auffällige farbliche Heterogenität gibt. Auch innen ist die Kathedrale mit einem labyrinthähnlichen System von Gängen und Galerien sehr imposant gestaltet. Sehenswert sind außerdem die Wandmalereien aus dem 16. und 17. Jahrhundert im Saal unter dem höchsten Turm.